解析國際藥物追溯體系 制定國內(nèi)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

　　電子監(jiān)管碼的輿論有了指向，電子監(jiān)管碼或?qū)⑷嫒∠《膶⑹亲匪菹到y(tǒng)體系。建立健全藥品跟蹤追溯體系將是“十三五”醫(yī)改的一大重要任務(wù)。目標(biāo)一旦實(shí)現(xiàn)，中國藥品安全監(jiān)管質(zhì)量水準(zhǔn)將得到大幅度提升。為此，筆者對(duì)國際藥物跟蹤與追溯系統(tǒng)現(xiàn)狀，特別是體系成熟的美國和歐盟的現(xiàn)行成果進(jìn)行了探討分析。

　　全球

　　歐美最健全完善，其余未有成熟體系

　　放眼國際，早在20世紀(jì)90年代，部分發(fā)達(dá)國家和地區(qū)已開始探索建立追溯制度來推進(jìn)藥品質(zhì)量安全管理。美國、歐盟多國是較早開展藥品追溯標(biāo)準(zhǔn)化工作的國家和地區(qū)，其已建立起來的法律法規(guī)體系和配套組織執(zhí)行機(jī)構(gòu)是目前全球范圍內(nèi)最為健全完善的。這種以預(yù)防、控制和追溯為特征的藥品質(zhì)量安全追溯監(jiān)管體系，可使得藥品安全生產(chǎn)、流通、使用各環(huán)節(jié)受到全程監(jiān)控。

　　除此之外，其他國家大都尚未形成較成熟的藥品追溯體系。即便是藥品安全監(jiān)管在全球范圍內(nèi)享有盛譽(yù)的日本和澳大利亞，目前也更多的是通過藥物監(jiān)測系統(tǒng)中的藥品上市后安全信息收集、藥物警戒與召回等環(huán)節(jié)來實(shí)現(xiàn)安全追蹤。

　　其中，日本現(xiàn)行《藥品上市后安全監(jiān)管質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Vigilance Practice，GVP)對(duì)藥品上市后的安全管理建立了一系列標(biāo)準(zhǔn)，涉及藥品合理使用信息的收集、準(zhǔn)備和研究等，以及安全保障措施的實(shí)施。GVP中提及藥品安全管理信息的收集、基于安全管理信息監(jiān)測的結(jié)果起草安全保障措施、安全保障措施的實(shí)施等內(nèi)容。但日本現(xiàn)已有成熟的食品安全追溯系統(tǒng)，可極大程度防止食品事故發(fā)生，并具備向消費(fèi)者提供食品的產(chǎn)地、生產(chǎn)加工和物流等信息查詢的能力。當(dāng)食品事故發(fā)生后，可以通過流通渠道記錄迅速地回收同批食品，查究事故原因，調(diào)整現(xiàn)有流通渠道，讓食品繞過有問題的節(jié)點(diǎn)繼續(xù)流通，確保其他食品流通渠道的安全，以最大程度地減少危害擴(kuò)大。未來，不排除該國將此系統(tǒng)的運(yùn)行方式與藥品安全監(jiān)管相結(jié)合，形成藥品獨(dú)有的追溯體系。

　　因此，本文主要圍繞美國和歐盟多國通用的藥品追溯體系建設(shè)現(xiàn)行成果與可借鑒之處進(jìn)行探討分析。

　　美國

　　SNI跟蹤與追溯處方藥供應(yīng)鏈

　　對(duì)于藥品安全與風(fēng)險(xiǎn)管理，美國FDA在2005年就發(fā)布了3個(gè)相關(guān)指南文件，對(duì)已上市藥品存在的安全隱患和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測：一是上市的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(前期市場準(zhǔn)則);二是藥物警戒和流行病學(xué)評(píng)價(jià)(風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品上市后的規(guī)范做法);三是風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃和應(yīng)用程序。其中，常用的上市后風(fēng)險(xiǎn)最小化措施就包括藥品信息的追蹤。

　　早在1988年，美國制定了《處方藥營銷法案》(PDMA)，要求所有藥品經(jīng)營企業(yè)記錄藥品來源和銷售去向。但由于這種記錄方法存在漏洞，造假較容易，可靠性不高。因此，F(xiàn)DA決定采用RFID技術(shù)。

　　RFID技術(shù)即射頻識(shí)別技術(shù)，通過無線射頻信號(hào)自動(dòng)識(shí)別目標(biāo)對(duì)象并獲取相關(guān)數(shù)據(jù)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)電子標(biāo)簽的快速讀寫，并可對(duì)多目標(biāo)和移動(dòng)目標(biāo)進(jìn)行識(shí)別，還可以實(shí)現(xiàn)全球范圍內(nèi)物品的跟蹤和信息的共享，從而對(duì)藥品的生產(chǎn)和流通進(jìn)行全過程跟蹤，也稱藥品電子譜系。

　　FDA對(duì)該技術(shù)寄予厚望。藥品電子譜系能夠記錄藥品歷次交易時(shí)間、交易方名稱、交易地址等藥品譜系信息，滿足譜系要求的電子文檔及其系統(tǒng)，保護(hù)消費(fèi)者免受污染藥品或假藥的危害。

　　一物一碼

　　2007年9月，美國現(xiàn)行《食品藥品管理修正法案》(Food and Drug Administration Amendments Act，F(xiàn)DAAA)頒布實(shí)施，其中913部分創(chuàng)建了《聯(lián)邦食品、藥品與化妝品法案》(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，F(xiàn)DCA)的505D部分，這部分內(nèi)容要求美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部(Department of Health and Human Services，HHS)在FDAAA頒布日期起30個(gè)月內(nèi)(即2010年3月前)，制定一個(gè)適用于處方藥生產(chǎn)商與分裝商的SNI(應(yīng)用于處方藥跟蹤與追溯系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)碼標(biāo)識(shí)，standardized numerical identification，SNI)，對(duì)處方藥進(jìn)行識(shí)別、驗(yàn)證、確認(rèn)、跟蹤以及追溯，用于分裝的SNI應(yīng)能與用于生產(chǎn)的SNI進(jìn)行鏈接，并且SNI應(yīng)與關(guān)于這種標(biāo)識(shí)的國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)相一致。

　　2011年2月15日，美國FDA召開了關(guān)于處方藥跟蹤與追溯系統(tǒng)的公眾研討會(huì)，對(duì)SNI的應(yīng)用進(jìn)行了初次介紹。SNI是一套序列化的國家藥品編碼(serialized National Drug Code，sNDC)。sNDC由美國《聯(lián)邦規(guī)章典集》第21篇207部分闡述的“國家藥品編碼”(National Drug Code，簡稱NDC)組成，是一組獨(dú)有的序列號(hào)，由標(biāo)簽編碼、藥品編碼、包裝編碼共10個(gè)字符組成。NDC由每個(gè)獨(dú)立包裝的生產(chǎn)商或分裝商生成，可保證一物一碼，并以條形碼的形式印刷在藥品包裝上。

　　圖1sNDC示例

　　兼容國際標(biāo)準(zhǔn)

　　如今，美國大多數(shù)的處方藥包裝已含有NDC。NDC的標(biāo)簽編碼包含生產(chǎn)商與分銷商信息，藥品編碼包含藥品特性、劑型、配置等信息，包裝編碼包含藥品包裝尺寸與類型信息。在NDC的基礎(chǔ)上加上一組不超過20個(gè)字符的數(shù)字序列所形成的sNDC(SNI)，可鏈接到包含藥品批號(hào)、有效期、分銷信息以及其他有關(guān)藥品標(biāo)識(shí)的數(shù)據(jù)庫中，這樣便能作為識(shí)別處方藥包裝的方法，進(jìn)而有助于驗(yàn)證、跟蹤與追溯藥品。SNI允許制造商或分包商為每個(gè)藥品包裝分配序列號(hào)，與NDC組合可形成獨(dú)有標(biāo)識(shí)，并且能夠支持?jǐn)?shù)以億計(jì)上市藥品的SNI不重復(fù)。

　　采用sNDC作為大多數(shù)處方藥的SNI，還要滿足FDCA的505D(b)(2)中部分關(guān)于“SNI應(yīng)統(tǒng)一、可行，可在國際范圍內(nèi)認(rèn)可”的要求。據(jù)FDA介紹，sNDC可與GTIN實(shí)現(xiàn)兼容，可創(chuàng)造出一個(gè)序列化的GTIN(sGTIN)。GTIN是由國際標(biāo)準(zhǔn)1(Globestandard1，簡稱GS1)建立的藥品標(biāo)識(shí)全球標(biāo)準(zhǔn)，GS1是以協(xié)商一致為基礎(chǔ)、非盈利性的國際標(biāo)準(zhǔn)組織，GS1系統(tǒng)是世界上最被廣泛使用的供應(yīng)鏈標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)。GTIN可被用于整個(gè)供應(yīng)鏈包裝的獨(dú)有標(biāo)識(shí)。

　　圖2處方藥跟蹤與追溯系統(tǒng)的運(yùn)行情況

　　提高供應(yīng)鏈透明度

　　對(duì)于適用于藥店或其他藥品售貨機(jī)的零售商來講，處方藥包裝是生產(chǎn)商或分裝商在進(jìn)行州際貿(mào)易時(shí)的最小單位。如果生產(chǎn)商的最小市售包裝單位是6盒藥品，那么一個(gè)SNI就為裝有6盒藥品的容器包裝的標(biāo)識(shí)。單盒藥品不需要SNI，生產(chǎn)商通過使用序列化軟件序列化NDC，自動(dòng)生成sNDC(SNI)，然后運(yùn)用存儲(chǔ)追蹤與追溯信息的數(shù)據(jù)軟件，記錄SNI與藥品信息，并通過數(shù)據(jù)載體技術(shù)(RFID、二維條碼等)將裝有6盒藥品容器包裝上的SNI與存儲(chǔ)追蹤和追溯信息數(shù)據(jù)庫中的藥品信息進(jìn)行鏈接。

　　當(dāng)裝有6盒藥品的容器到達(dá)一級(jí)分銷商時(shí)，一級(jí)分銷商通過標(biāo)簽掃描器掃描SNI標(biāo)簽以及運(yùn)用可追溯與驗(yàn)證軟件跟蹤藥品，驗(yàn)證SNI與供應(yīng)鏈參與者合法與否。然后運(yùn)用存儲(chǔ)追蹤與追溯信息的數(shù)據(jù)軟件，記錄SNI與交易信息。到達(dá)分包裝商時(shí)，在進(jìn)行一輪類似的驗(yàn)證后，分包裝商要打開容器單獨(dú)銷售每盒藥品，其不但要確保每盒藥品都有合適的標(biāo)簽，同時(shí)還要確保每盒藥品新包裝上必須有一個(gè)獨(dú)有的SNI。分包裝商通過使用序列化軟件序列化NDC，自動(dòng)生成SNI，然后運(yùn)用存儲(chǔ)追蹤與追溯信息的數(shù)據(jù)軟件，記錄SNI與藥品信息。

　　分包裝商還要將每盒藥品包裝的SNI與生產(chǎn)商的6盒藥品容器包裝的SNI相連，這樣就能查詢到關(guān)于此藥品分裝之前的任何信息。當(dāng)單盒藥品到達(dá)二級(jí)分銷商時(shí)，其執(zhí)行程序與一級(jí)分銷商類似。當(dāng)單盒藥品到達(dá)藥房時(shí)，藥房工作人員也要進(jìn)行與一、二分銷商類似的工作。

　　通過層層核驗(yàn)，此系統(tǒng)可大幅度改善整個(gè)供應(yīng)鏈的透明度與問責(zé)制，以預(yù)防偽造藥品、轉(zhuǎn)移藥品、被盜藥品以及其他不合格藥品進(jìn)入藥品供應(yīng)鏈;在藥品不應(yīng)出售給最終消費(fèi)者的情況下，執(zhí)行逆向物流(例如召回，藥品缺陷等)，通過收集藥品位置與持有人信息，使召回變得更快更容易;可確定藥品何時(shí)進(jìn)入供應(yīng)鏈，何時(shí)離開供應(yīng)鏈的替換時(shí)間，從而與供應(yīng)鏈合作伙伴達(dá)成更好的溝通。

　　歐盟

　　低成本“配藥點(diǎn)驗(yàn)證”成效良好

　　2011年7月，歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)通過了《歐盟反偽造藥品指令》(The EU Falsified Medicines Directive，DIRECTIVE2011/62/EU)，明確要求為歐盟境內(nèi)流通的每一份藥品建立“可供驗(yàn)證其真實(shí)性”的安全檔案，并建立一個(gè)歐盟國家通行的數(shù)據(jù)庫，儲(chǔ)存藥品安全信息。該法案的頒布為歐洲藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)的實(shí)施奠定了法律基礎(chǔ)。

　　歐洲藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)利用“二維矩陣碼”對(duì)單件藥品進(jìn)行賦碼，采用“配藥點(diǎn)驗(yàn)證”模式，通過強(qiáng)制實(shí)行發(fā)藥前監(jiān)管碼信息驗(yàn)證，以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品的安全監(jiān)管及流向追溯的系統(tǒng)。運(yùn)行多年，該模式在歐洲各國受到廣泛認(rèn)可，目前在各國已基本實(shí)現(xiàn)全面覆蓋。

　　電子監(jiān)管系統(tǒng)通行歐洲

　　起初，歐洲多國各自的藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)并沒有一個(gè)統(tǒng)一的編碼標(biāo)準(zhǔn)。其中，英國以及許多中歐、東歐國家采用的是國際公認(rèn)的EAN代碼，該代碼由各國的GS1s分部機(jī)構(gòu)管理;包括瑞士在內(nèi)的多數(shù)北歐國家則使用由北歐物品編碼局(Nordic article number office)統(tǒng)一管理的Nordisk Vare碼;另一些歐洲國家則構(gòu)建了本國獨(dú)有的編碼結(jié)構(gòu)。此外，各國要求的編碼放置方式也不盡相同，使一些藥品生產(chǎn)企業(yè)為符合歐洲各國的編碼要求，不得不在其藥品包裝上粘貼或印刷6～7種不同的藥品編碼，這大大增加了制造成本并加大了追溯難度。

　　因此，歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations，EFPIA)于2006年2月聯(lián)合藥品供應(yīng)鏈中各利益相關(guān)集團(tuán)，著手建立一套在歐洲范圍內(nèi)通行的藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)，即歐洲藥品驗(yàn)證系統(tǒng)(European Medicines Verification System，EMVS)。基于成本-效益最大化的理念，EMVS選擇國際通用的二維矩陣碼(2D Data Matrix Code)作為其信息載體，采用“配藥點(diǎn)驗(yàn)證”(Point-of-Dispense Verification)的運(yùn)行方法，由藥品供應(yīng)系統(tǒng)中的各利益相關(guān)者共同管理。

　　歐盟于2008年9月成立了專門的EMVS系統(tǒng)指導(dǎo)委員會(huì)。該委員會(huì)由歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(EFPIA)、歐洲藥房聯(lián)盟(PGEU)和歐洲藥品批發(fā)企業(yè)聯(lián)盟(GIRP)作為正式成員，歐洲仿制藥商聯(lián)盟(EGA)作為觀察員，4個(gè)機(jī)構(gòu)共同組成。各機(jī)構(gòu)分別代表原研藥商、藥房、藥品批發(fā)企業(yè)和仿制藥商的利益，共同對(duì)EMVS的推行事宜進(jìn)行指導(dǎo)和決策。

　　相對(duì)均衡的機(jī)構(gòu)設(shè)置，有效平衡了各大集團(tuán)的利益，有利于藥品電子監(jiān)管制度的積極推行。此外，在EMV系統(tǒng)指導(dǎo)委員會(huì)的指導(dǎo)和協(xié)助下，歐盟還將建立歐洲藥品驗(yàn)證組織(European Medicines Verification Organisation，EMVO)。該組織的主要任務(wù)是建立和管理歐洲藥品編碼中心(the European hub)。歐洲藥品編碼中心是藥品生產(chǎn)商和平行進(jìn)口商的數(shù)據(jù)傳輸門戶，歐盟境內(nèi)所有生產(chǎn)商和平行進(jìn)口商統(tǒng)一通過該中心上傳或驗(yàn)證藥品信息;其下接若干國家系統(tǒng)或國家藍(lán)圖系統(tǒng)。

　　圖3歐洲藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)執(zhí)行機(jī)構(gòu)

　　藥品生產(chǎn)商必須在藥品出廠前將儲(chǔ)存藥品信息的二維矩陣碼印在每盒藥品的次級(jí)包裝上，即與藥物直接接觸的包裝組件上。根據(jù)《歐洲藥品包裝編碼指南》(European Pack Coding Guidelines Specification)，二維矩陣碼編碼結(jié)構(gòu)必須符合GS1標(biāo)準(zhǔn)，并包含下列藥品信息：該藥品的全球貿(mào)易項(xiàng)目代碼(Global Trade Item Number，GTIN)、藥品序列號(hào)、藥品過期日和藥品批次。其中，藥品序列號(hào)是電子監(jiān)管系統(tǒng)識(shí)別藥品的重要標(biāo)識(shí)，要求互不重復(fù)。此外，為防止造假者按規(guī)律推算藥品序列號(hào)，其生成過程完全隨機(jī)，且須在藥品超過保質(zhì)期7年后其序列號(hào)才能被重復(fù)使用。賦碼完成后，生產(chǎn)商需要通過掃描條碼完成藥品與序列號(hào)的相互關(guān)聯(lián)，并將編碼信息發(fā)送至歐洲藥品編碼中心數(shù)據(jù)庫。

　　藥品供應(yīng)鏈中的其他參與者(如批發(fā)商)在取得系統(tǒng)認(rèn)可后，可自愿在任何時(shí)候通過掃描藥品包裝上的二維矩陣碼發(fā)出驗(yàn)證請(qǐng)求，以確認(rèn)藥品信息。另外，EMVS指導(dǎo)委員會(huì)計(jì)劃在EMVS系統(tǒng)運(yùn)行的第二階段，由藥品分銷商通過已有數(shù)據(jù)交換網(wǎng)絡(luò)添加相關(guān)信息，進(jìn)而建立藥品全程追蹤系統(tǒng)。

　　以醫(yī)院藥房和零售藥店為主的藥品銷售商在追溯系統(tǒng)中扮演著十分重要的角色。根據(jù)《歐洲藥品驗(yàn)證系統(tǒng)實(shí)施階段信息傳輸要求》(European Medicines Verification System-Implementation Phase：RequestforIn for mation)的規(guī)定，藥劑師在發(fā)售藥品前，須先掃描藥品包裝上的二維矩陣碼。經(jīng)掃描，系統(tǒng)會(huì)將檢測到的藥品信息與中心數(shù)據(jù)庫中的信息相對(duì)比。如果掃描到矩陣碼中的信息與數(shù)據(jù)庫中的信息相符，并且滿足其他標(biāo)準(zhǔn)(如“藥品在保質(zhì)期內(nèi)”和“藥品不在召回范圍內(nèi)”)，藥劑師可將藥品發(fā)售給患者，此數(shù)據(jù)庫中的藥品狀態(tài)自動(dòng)改為“已發(fā)售”。如果掃描到矩陣碼中的信息與數(shù)據(jù)庫中的信息不相符(如顯示“數(shù)據(jù)庫中不存在該序列號(hào)”)或者該序列號(hào)所代表的藥品狀態(tài)為“已發(fā)售”，則說明該藥品有可能是假藥。這時(shí)，藥劑師應(yīng)拒絕將該藥品發(fā)售給患者。此后，系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)向該藥品的制造商發(fā)出假藥警報(bào)。

　　低成本、高效率、易推行

　　與美國不同，歐洲境內(nèi)各國經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平差異較大，在一些經(jīng)濟(jì)發(fā)展相對(duì)落后的國家，過高的運(yùn)行成本將成為推行藥品電子驗(yàn)證系統(tǒng)的巨大阻力。而“配藥點(diǎn)驗(yàn)證”模式并不對(duì)藥品進(jìn)行全程追蹤，而是先由生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品進(jìn)行賦碼，再由藥劑師在銷售前對(duì)藥品的真實(shí)性進(jìn)行驗(yàn)證，省去了批發(fā)商驗(yàn)證環(huán)節(jié)。

　　成本低、效率高、推行較容易，符合歐洲藥品安全監(jiān)管執(zhí)行的實(shí)際特征。除國家資金投入外，僅生產(chǎn)商和零售商需要為該制度的實(shí)施投入資金，流通企業(yè)尚無需投入。

　　為確保歐洲藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)能有效保障用藥安全，EMVS指導(dǎo)委員會(huì)在斯德哥爾摩試點(diǎn)中對(duì)該系統(tǒng)的上述兩項(xiàng)功能進(jìn)行了測評(píng)。該測評(píng)分別將數(shù)據(jù)庫內(nèi)不存在的藥品(代表假藥)、需召回的藥品和過期藥品三種問題藥品投入到供應(yīng)鏈中，每種各250份。EMVS系統(tǒng)準(zhǔn)確無誤地檢測出三種各250份問題藥品，檢測準(zhǔn)確度均為100%。此外，在檢測到假藥后，EMVS系統(tǒng)能準(zhǔn)確向代表生產(chǎn)商的終端發(fā)送偽造藥品警報(bào)信息;在檢測到待召回藥品和過期藥品后也能及時(shí)向藥劑師發(fā)出警報(bào)，提醒藥劑師勿將藥品發(fā)售給患者。EMVS具有較好的實(shí)施效益，該系統(tǒng)在假藥、待召回藥品和過期藥品檢測方面極高的準(zhǔn)確率和靈敏度，可為該系統(tǒng)的全面推廣和藥品安全提供有力保障。

　　圖4歐洲藥品驗(yàn)證系統(tǒng)運(yùn)行模式示意圖